¿Puede la bilirrubina 'tóxica' tratar una variedad de enfermedades?

A generaciones de estudiantes de medicina y biología se les ha inculcado una visión negativa de la bilirrubina. Engendrada cuando el cuerpo desecha los glóbulos rojos viejos, la molécula es un desecho dañino y un signo de enfermedad. Los niveles altos en la sangre causan ictericia, que hace que los ojos y la piel se vuelvan amarillos y pueden indicar problemas hepáticos. Los recién nacidos no pueden procesar el compuesto y, aunque los niveles altos normalmente disminuyen, un exceso persistente puede causar daño cerebral.

Sin embargo, a finales de este año, hasta 40 voluntarios australianos saludables pueden comenzar a recibir infusiones de la molécula supuestamente inútil. Participarán en un ensayo de seguridad de fase 1, patrocinado por la empresa surcoreana Bilix, que podría allanar el camino para probar la bilirrubina como tratamiento en receptores de trasplantes de órganos y pacientes con afecciones como esclerosis múltiple y accidente cerebrovascular. Las ambiciones de la compañía reflejan una nueva visión de la bilirrubina que surgió cuando los investigadores acumularon datos de laboratorio, animales y epidemiológicos que sugieren que juega un papel vital en el cuerpo como un feroz antioxidante y antiinflamatorio.

"Hay muchos niveles de evidencia de que es más que un producto de desecho metabólico", dice la epidemióloga molecular Laura Horsfall del University College London.

La bilirrubina surge naturalmente cuando el bazo y otras partes del cuerpo eliminan el hemo, el núcleo de la molécula de hemoglobina en los glóbulos rojos. El hemo es altamente tóxico; la bilirrubina, el producto de descomposición en los mamíferos, lo es menos. Cada semana, la persona promedio genera alrededor de 2 gramos de la sustancia amarillenta, la mayoría de los cuales el hígado vierte en los intestinos para su eliminación del cuerpo.

Ha habido indicios de que la bilirrubina desempeña funciones fisiológicas. Cuando las aves y los reptiles descomponen el hemo, dice Horsfall, producen una molécula diferente que no es tóxica y es soluble en los fluidos corporales. Que los mamíferos opten por la bilirrubina a pesar de que es tóxica e insoluble sugiere que puede ofrecer algunos beneficios.

Uno puede ser su poder para neutralizar las especies reactivas de oxígeno (ROS), subproductos destructivos del metabolismo que pueden dañar el ADN y otras moléculas celulares importantes. Cuando se mezcla con células cultivadas en laboratorio, la bilirrubina las protege de ROS y los ratones que carecen de la molécula son más vulnerables al daño oxidativo. "La bilirrubina es la sustancia antioxidante más potente del cuerpo", dice el hepatólogo Claudio Tiribelli de la Fundación Italiana del Hígado. También reduce la inflamación dañina. Por ejemplo, los científicos han descubierto que la bilirrubina puede dirigir a las células inmunitarias llamadas macrófagos para reducir la secreción de moléculas inflamatorias.

Y la investigación realizada por el diseñador de medicamentos Terry Hinds de la Universidad de Kentucky y el fisiólogo David Stec del Centro Médico de la Universidad de Mississippi sugiere que la bilirrubina actúa como una hormona. En células cultivadas, estimula un receptor clave llamado PPARalfa que ayuda a controlar el metabolismo y el peso corporal. Las inyecciones de la molécula adelgazaron a los ratones que consumían una dieta rica en grasas, informaron los científicos en 2016 en PLOS ONE.

"La naturaleza pone casi todo en uso, e incluso este 'producto de desecho' se está utilizando", dice el bioquímico de bilirrubina David Stevenson de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.

Algunas personas podrían estar obteniendo más beneficios que otras. Alrededor del 10 % de los humanos portan variantes genéticas que resultan en niveles de bilirrubina ligeramente altos. Por ejemplo, las personas con una afección conocida como síndrome de Gilbert no producen suficiente proteína que ayuda a preparar la bilirrubina para su excreción. Como resultado, sus concentraciones en sangre de la molécula pueden ser más del doble del límite superior normal. Pero no tienen ictericia ni ningún síntoma grave.

Múltiples estudios más sorprendentes sugieren que las personas que tienen niveles de bilirrubina moderadamente elevados, ya sea por el síndrome de Gilbert u otras causas, tienen menos probabilidades de desarrollar una gran cantidad de enfermedades, incluidas enfermedades cardíacas, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes y muchos tipos de cáncer. Por otro lado, las personas con niveles de bilirrubina relativamente bajos son más vulnerables a estas enfermedades. "La idea de que la bilirrubina es protectora está muy bien respaldada", dice Tiribelli.

Más evidencia proviene de los estudios de aleatorización mendeliana, que comparan la salud de las personas que portan diferentes variantes genéticas para descubrir la causa y el efecto. En 2020, Horsfall y sus colegas analizaron datos de más de 377 000 personas del Biobanco del Reino Unido, un registro nacional de salud. Descubrieron que las personas con dos copias de una versión del gen que conduce a niveles más altos de bilirrubina tenían un riesgo 17 % menor de desarrollar cáncer de pulmón, y el efecto era aún mayor en los fumadores. Las moléculas reactivas de oxígeno inundan los pulmones y la bilirrubina adicional puede ayudar a contrarrestar sus efectos, dice Horsfall.

Las sugerencias de que la molécula tiene un lado positivo han animado a los investigadores a tratar de aumentar sus niveles en el pasado. Uno de los primeros fue el médico Philip Hench de la Clínica Mayo, quien en la década de 1930 notó que sus pacientes con artritis reumatoide (AR) mejoraban cuando desarrollaban ictericia. Trató de replicar el efecto de varias maneras, incluso inyectando a los pacientes bilirrubina mezclada con otra molécula, pero los resultados fueron inconsistentes. (Más tarde, Hench compartió un Premio Nobel por identificar la cortisona y tratar la AR con ella).

Esos esfuerzos iniciales para convertir la bilirrubina en una terapia fracasaron debido a su naturaleza reticente. La molécula es insoluble y degradada por la luz, y las dosis inyectadas se descomponen o excretan rápidamente.

El cofundador de Bilix, el químico Sangyong Jon del Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea, y sus colegas superaron estos problemas al colocar la molécula soluble en agua polietilenglicol en un extremo de la bilirrubina. Como informaron en 2016, en el agua las moléculas híbridas se agrupan para formar nanopartículas. Estas diminutas esferas hacen que la bilirrubina sea soluble, la protegen de la luz y prolongan su vida útil en la sangre de menos de 20 minutos a varias horas, dice Myung Kim, cofundador y director ejecutivo de Bilix. También pueden ingresar a las células inmunitarias, lo que permite que su carga de bilirrubina combata las especies reactivas de oxígeno dentro de estas células y, por lo tanto, combata la inflamación.

Un químico de Bilix también descubrió cómo sintetizar la bilirrubina, superando otro obstáculo. Los animales de matadero han proporcionado la mayor parte de la bilirrubina para la investigación, pero esta fuente contiene tres variedades ligeramente diferentes de bilirrubina y no es adecuada para las terapias, dice Kim. “Si no puedes sintetizar bilirrubina, no hay compañía”, dice.

Los estudios en animales sugieren que las nanopartículas cargadas de bilirrubina son efectivas contra una variedad de condiciones. Una es la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), una complicación grave de los trasplantes de órganos y de médula ósea en la que las células inmunitarias del tejido transferido atacan al receptor. "Siempre estamos buscando nuevas terapias para prevenirlo", dice Jin Seon Im, médico clínico del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Debido a que la bilirrubina alivia la inflamación, ella y sus colegas decidieron probar las nanopartículas en ratones que desarrollaron GVHD después de trasplantes de médula ósea. Descubrieron que las partículas reducían el daño tisular y más que duplicaban la supervivencia de los animales.

Bilix eligió Australia para su ensayo de fase 1 en parte porque la composición étnica del país es similar a la de Estados Unidos, lo que facilitaría la obtención del permiso de la Administración de Alimentos y Medicamentos para futuros ensayos en Estados Unidos. Si las nanopartículas resultan seguras en la prueba, que se lanzará en noviembre, Kim dice que la compañía quiere probar si pueden prevenir el daño tisular en los riñones trasplantados, que se ven inundados por especies reactivas de oxígeno después de que se reanuda la circulación sanguínea. Otros objetivos potenciales incluyen la condición de la piel dermatitis atópica, asma, esclerosis múltiple y accidente cerebrovascular.

Las nanopartículas de Bilix no son la única forma de aumentar los niveles de bilirrubina. El ejercicio, ciertos alimentos y una serie de medicamentos, incluidas las estatinas, pueden tener ese efecto. Pero la vieja visión de la bilirrubina como basura molecular sigue frenando la investigación sobre cómo aprovechar sus efectos saludables, dice Stec. "Aquí hay una oportunidad que podríamos estar perdiendo".